Μετά την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από την Τέταρτη Σταυροφορία το 1204, τα δικαιώματα κυριαρχίας στην Κρήτη παραχωρήθηκαν στον Βονιφάτιο τον Μομφερρατικό, ο οποίος τα μεταβίβασε στη Δημοκρατία της Βενετίας. Παρότι η συμφωνία πραγματοποιήθηκε το 1204, οι Ενετοί κατόρθωσαν να εγκαθιδρύσουν ουσιαστικά την εξουσία τους στο νησί το 1211, έπειτα από πολυετή σύγκρουση με τους Γενουάτες.

Οι Ενετοί ονόμασαν το νησί Βασίλειο της Κρήτης ή Regno di Candia και καθιέρωσαν ως διοικητική πρωτεύουσα τον Χάνδακα. Το νησί οργανώθηκε αρχικά σε φέουδα, τα οποία παραχωρήθηκαν σε Βενετούς αποίκους και ευγενείς, ενώ η διοίκησή του συνδεόταν στενά με τα πολιτικά και οικονομικά συμφέροντα της Βενετίας στην Ανατολική Μεσόγειο.

Οι σημαντικότερες πόλεις και τα λιμάνια αναδιοργανώθηκαν και προστατεύθηκαν με ισχυρές οχυρώσεις. Κατασκευάστηκαν επιβλητικά τείχη, φρούρια, λιμάνια, νεώρια, κρήνες, λότζιες και δημόσια κτίρια. Το εκτεταμένο αμυντικό δίκτυο προστάτευε τις πόλεις και τις ακτές από τις πειρατικές επιδρομές και, κατά τους τελευταίους αιώνες της Ενετοκρατίας, από την αυξανόμενη οθωμανική απειλή.

Η μακρά περίοδος της Ενετοκρατίας δεν ήταν πάντοτε ειρηνική. Η βαριά φορολογία, οι κοινωνικές ανισότητες, η φεουδαρχική οργάνωση και οι θρησκευτικές αντιθέσεις προκάλεσαν πολλές εξεγέρσεις του ντόπιου πληθυσμού. Ανάμεσά τους ξεχωρίζουν οι επαναστάσεις των Καλλεργών και η Αποστασία του Αγίου Τίτου κατά τον 14ο αιώνα, στην οποία συμμετείχαν ακόμη και Βενετοί άποικοι που αντιδρούσαν στην κεντρική διοίκηση της Βενετίας.

Με την πάροδο των αιώνων αναπτύχθηκε μια ιδιαίτερη κοινωνία, στην οποία η ορθόδοξη και βυζαντινή παράδοση της Κρήτης αλληλεπίδρασε με τις πνευματικές και καλλιτεχνικές επιδράσεις της ιταλικής Αναγέννησης. Ιδιαίτερα μετά την πτώση της Κωνσταντινούπολης το 1453, λόγιοι και καλλιτέχνες συνέβαλαν στη μετατροπή της Κρήτης σε ένα από τα σημαντικότερα πολιτιστικά κέντρα του ελληνικού κόσμου.

Η Κρητική Σχολή Αγιογραφίας ανέδειξε σπουδαίους δημιουργούς, όπως τον Μιχαήλ Δαμασκηνό και τον Δομήνικο Θεοτοκόπουλο, γνωστό ως El Greco. Παράλληλα, η λογοτεχνία, η ποίηση, η μουσική και το θέατρο γνώρισαν μεγάλη άνθιση. Κορυφαία έργα της περιόδου είναι ο Ερωτόκριτος του Βιτσέντζου Κορνάρου και η Ερωφίλη του Γεωργίου Χορτάτση. Η πολιτιστική αυτή ακμή έμεινε γνωστή ως Κρητική Αναγέννηση.

Η οθωμανική εκστρατεία για την κατάκτηση της Κρήτης ξεκίνησε το 1645. Τα Χανιά και το Ρέθυμνο καταλήφθηκαν σχετικά γρήγορα, ενώ ο Χάνδακας αντιστάθηκε σε μια πολιορκία που διήρκεσε από το 1648 έως το 1669. Με την παράδοση της πόλης τερματίστηκε η ενετική κυριαρχία στο κύριο σώμα της Κρήτης και ξεκίνησε η περίοδος της Οθωμανικής κυριαρχίας.

Η ενετική παρουσία δεν έληξε ολοκληρωτικά το 1669. Η Σούδα, η Σπιναλόγκα και η Γραμβούσα παρέμειναν υπό τον έλεγχο της Βενετίας. Η Γραμβούσα καταλήφθηκε από τους Οθωμανούς το 1692, ενώ η Σούδα και η Σπιναλόγκα παραδόθηκαν το 1715, τερματίζοντας οριστικά την ενετική παρουσία στην περιοχή της Κρήτης.