Nach der Eroberung Konstantinopels durch den Vierten Kreuzzug im Jahr 1204 wurden die Herrschaftsrechte über Kreta Bonifatius von Montferrat zugesprochen, der sie an die Republik Venedig übertrug. Obwohl die Vereinbarung bereits 1204 geschlossen wurde, konnten die Venezianer ihre Herrschaft über die Insel erst 1211 nach mehrjährigen Kämpfen mit den Genuesen tatsächlich festigen.

Die Venezianer bezeichneten die Insel als Königreich Kreta oder Regno di Candia und machten Candia, das heutige Heraklion, zu ihrer Verwaltungshauptstadt. Kreta wurde zunächst in Lehensgüter aufgeteilt, die venezianischen Siedlern und Adelsfamilien übertragen wurden. Die Verwaltung der Insel war eng mit den politischen und wirtschaftlichen Interessen Venedigs im östlichen Mittelmeer verbunden.

Die wichtigsten Städte und Häfen wurden neu organisiert und durch mächtige Befestigungsanlagen geschützt. Gewaltige Stadtmauern, Festungen, Häfen, Schiffswerften, Brunnen, Loggien und öffentliche Gebäude veränderten das Erscheinungsbild der Städte. Bedeutende Überreste dieser Epoche sind die venezianischen Werften von Heraklion und der alte venezianische Hafen.

Die lange Zeit der venezianischen Herrschaft verlief nicht immer friedlich. Hohe Steuern, soziale Ungleichheit, das Feudalsystem und religiöse Spannungen führten zu zahlreichen Aufständen der einheimischen Bevölkerung. Zu ihnen gehörten die Erhebungen der Familie Kallergis und der Aufstand des heiligen Titus im 14. Jahrhundert, an dem sich auch venezianische Kolonisten beteiligten, die sich gegen die Zentralverwaltung Venedigs wandten.

Im Verlauf der Jahrhunderte entstand eine besondere Gesellschaft, in der die orthodoxen und byzantinischen Traditionen Kretas mit den geistigen und künstlerischen Einflüssen der italienischen Renaissance verschmolzen. Vor allem nach dem Fall Konstantinopels im Jahr 1453 trugen Gelehrte und Künstler dazu bei, Kreta zu einem der wichtigsten kulturellen Zentren der griechischen Welt zu machen.

Die Kretische Schule der Ikonenmalerei brachte bedeutende Künstler wie Michael Damaskinos und Dominikos Theotokopoulos, besser bekannt als El Greco, hervor. Wichtige Werke dieser Tradition sind in der Byzantinischen Sammlung der heiligen Katharina in Heraklion ausgestellt. Auch Literatur, Dichtung, Musik und Theater erlebten eine Blütezeit. Zu den bedeutendsten Werken gehören der Erotokritos von Vitsentzos Kornaros und die Tragödie Erophile von Georgios Chortatzis. Diese kulturelle Blüte wurde als Kretische Renaissance bekannt.

Der osmanische Feldzug zur Eroberung Kretas begann 1645. Chania und Rethymno fielen relativ schnell, während Candia einer Belagerung widerstand, die von 1648 bis 1669 dauerte. Mit der Übergabe der Stadt endete die venezianische Herrschaft über die Hauptinsel und die Zeit der osmanischen Herrschaft begann.

Die venezianische Präsenz in der Region endete jedoch nicht vollständig im Jahr 1669. Die befestigten Inseln Souda, Gramvousa und Spinalonga blieben weiterhin unter venezianischer Kontrolle. Gramvousa wurde 1692 von den Osmanen eingenommen, während Souda und Spinalonga 1715 übergeben wurden. Damit endete die venezianische Präsenz im Gebiet Kretas endgültig.