Η μακρόχρονη γεωγραφική απομόνωση της Κρήτης διαμόρφωσε μια ιδιαίτερη ιστορία για τα θηλαστικά της. Κατά το Ύστερο Μειόκαινο, πριν από περίπου 8–9 εκατομμύρια χρόνια, στην ανατολική Κρήτη ζούσαν μεγάλα θηλαστικά, όπως το γιγάντιο δεινοθήριο Deinotherium proavum, μακρινός συγγενής των σημερινών ελεφάντων, και ο δίκερος ρινόκερος Dihoplus pikermiensis. Πολύ αργότερα, κατά το Πλειστόκαινο, το νησί φιλοξένησε μια διαφορετική πανίδα, με νάνους ελέφαντες, νάνους ιπποπόταμους και ελάφια, τα οποία εξαφανίστηκαν πριν από την εγκατάσταση των σημερινών χερσαίων θηλαστικών.

Σήμερα στο νησί ζουν μικρά εντομοφάγα και τρωκτικά, λαγοί, σκαντζόχοιροι, νυφίτσες, κουνάβια, ασβοί, αγριόγατοι, αίγαγροι και πολλά είδη νυχτερίδων. Ιδιαίτερη θέση κατέχει η κρητική μυγαλή (Crocidura zimmermanni), το μοναδικό ενδημικό είδος θηλαστικού της Ελλάδας και κατάλοιπο μιας παλαιότερης πανίδας. Επιβιώνει κυρίως στους τρεις μεγάλους ορεινούς όγκους της Κρήτης, στα Λευκά Όρη, στον Ψηλορείτη και στη Δίκτη, συνήθως σε μεγάλα υψόμετρα.

Χαρακτηριστικά ζώα του νησιού είναι επίσης ο κρητικός ασβός ή άρκαλος, ο κρητικός αίγαγρος και ο εξαιρετικά δυσδιάκριτος κρητικός αγριόγατος ή φουρόγατος. Ο αίγαγρος, γνωστός και ως αγρίμι, διατηρεί τον σημαντικότερο φυσικό πληθυσμό του στα Λευκά Όρη. Ο κρητικός αγριόγατος θεωρούνταν για πολλά χρόνια εξαφανισμένος, ώσπου καταγράφηκε ξανά το 1996. Νεότερες έρευνες επιβεβαιώνουν την παρουσία του στα Λευκά Όρη, στον Ψηλορείτη και στη Δίκτη, αν και παραμένει ένα από τα πιο δύσκολα παρατηρήσιμα ζώα της Κρήτης.

Σημαντικό τμήμα της θηλαστικής πανίδας αποτελούν και οι νυχτερίδες της Κρήτης, οι οποίες βρίσκουν καταφύγιο στις πολυάριθμες σπηλιές, στα φαράγγια, στα παλιά κτίσματα και στα δάση του νησιού. Μαζί με την κρητική μυγαλή και τα υπόλοιπα μικρά θηλαστικά συμβάλλουν ουσιαστικά στη λειτουργία των οικοσυστημάτων.

Η απουσία μεγάλων σαρκοφάγων, όπως της αρκούδας, του λύκου και του τσακαλιού, εντυπωσίαζε ήδη από την αρχαιότητα. Σύμφωνα με έναν παλιό μύθο, ο Ηρακλής καθάρισε την Κρήτη από τα επικίνδυνα ζώα για να τιμήσει τη γενέτειρα του Δία, ενώ μεταγενέστερες παραδόσεις απέδωσαν την προστασία του νησιού από βλαβερά ζώα στις ευλογίες του Αποστόλου Παύλου.